Obésité : d’un syndrome monogénique exceptionnel aux interactions entre gènes multiples et environnement nutritionnel

EA 3516, Faculté Xavier Bichat, Université Paris 7, Denis Diderot, BP416, 75870 Paris cedex 18

^* fumeron@bichat.inserm.fr

Résumé

L’obésité a une part génétique démontrée par des études de corrélations familiales, comme les études d’adoptés ou de jumeaux élevés séparément. Une étude de jumeaux suralimentés a démontré l’importance des gènes dans la réponse à la nutrition, et donc de l’interaction gènes\\nutrition. Les modèles animaux et des études métaboliques ont fourni de nombreuses pistes de gènes dits « candidats ». Les gènes candidats pour l’obésité et ses complications peuvent intervenir dans la prise alimentaire, la dépense énergétique, la biologie des adipocytes, le métabolisme lipidique. Des mutations des gènes de la voie leptine‐mélanocortines ont été impliquées dans les cas exceptionnels d’obésité monogénique chez l’homme. Cependant, dans le cas général, l’obésité commune est un phénotype complexe qui résulte d’interactions entre l’environnement (nutrition) et des facteurs génétiques (polygéniques) de prédisposition. Les interactions avec la nutrition peuvent être révélées par une alimentation pléthorique mais aussi par la réponse au régime restrictif, et certains polymorphismes génétiques modifient la réponse au régime hypocalorique. Puisque le séquençage du génome humain est presque terminé et va fournir une liste exhaustive des polymorphismes génétiques, les variants génétiques devront être testés dans des modèles d’interaction (études longitudinales prospectives, études d’interventions nutritionnelles). Ces études serviront à trouver de nouvelles voies physiopathologiques et thérapeutiques, plutôt qu’à estimer un risque individuel.

Abstract

Familial correlations have shown the importance of the genetic background in susceptibility to obesity (by adoption studies or studies in twins reared separately). The study of identical twins submitted to overfeeding has demonstrated the importance of the genes in response to nutritional factors, i.e. the role of the interaction genes\\nutrition. The candidate genes can be selected on the basis of rodent genetic models of obesity or of metabolic studies. This approach allowed to discover the mutations involved in the very rare mendelian obesity cases, which are linked to the leptin‐melanocortin pathway. Nevertheless, common obesity is a complex phenotype resulting from interactions between environmental (mainly nutritional) and genetic (polygenic) determinants. All genes whose products have effects on energy intake, energy expenditure, lipid metabolism or adipocyte biology, can be tested as candidates. Interaction can be revealed by a plethoric diet as well as a restrictive one. Some candidate genes involved in different aspects of energy or lipid metabolism modulate the susceptibility to common obesity and associated complications, and the response to low calorie diet. The Human Genome Project has provided an (almost) exhaustive list of genetic polymorphisms. These genetic variants must be tested in interaction models (longitudinal prospective studies\\dietary intervention studies). These studies will help to find new physiopathologic and therapeutic ways, rather than predict an individual risk.