RECHERCHES Distribution anormale des apolipoprotéines CIII et diminution de la capacité d’efflux de cholestérol du plasma de sujets normolipidémiques présentant une maladie coronarienne précoce

Research Abnormal apoC-III distribution and reduced cholesterol efflux capacity of plasma in normolipidemic subjects with premature coronary artery disease

Laboratoire de physiologie de la nutrition, Université Paris-Sud, 91405 Orsay, France

Résumé

Il est maintenant bien établi que les triglycérides plasmatiques représentent un facteur de risque indépendant d’athérosclérose et des maladies cardiovasculaires qui en découlent [1]. L’hypertriglycéridémie est connue pour être associée à une surexpression des apolipoprotéines CIII (apoCIII). Les quantités et la distribution de ces apoCIII dans le plasma sont essentielles dans le métabolisme des triglycérides, et il existe de nombreuses études épidémiologiques mettant en évidence leur association avec le développement et la progression des lésions d’athérosclérose dans les maladies cardio-vasculaires (MCV). Les apoCIII et plus particulièrement les apoCIII liées aux particules riches en triglycérides sont considérées comme de nouveaux marqueurs/facteurs de risque des MCV associés aux triglycérides comme cela a été étudié et rapporté par P. Alaupovic dans l’article précédent [2]. En outre, un certain nombre de sujets jeunes ayant fait un accident ischémique grave, présentent un bilan lipidique considéré comme normal et qui ne permet pas de les identifier. Mais on sait aussi que des sujets coronariens, normolipidémiques à jeun, peuvent présenter un retard d’épuration postprandiale des triglycérides, détectable seulement après un repas test riche en graisses [3-5]. Les retards d’épuration postprandiaux et leur toxicité sont imputés aux chylomicrons remnants qui persistent trop longtemps dans la circulation et sont considérés comme très athérogènes [6]. Dans un travail préliminaire [7], nous avions comparé un petit groupe de sujets normolipidémiques à jeun (n = 10) mais présentant une maladie coronarienne précoce (groupe CAD) et montré l’existence d’anomalies du métabolisme lipidique postprandial par comparaison à un groupe de sujets contrôles. Quatre à six heures après un repas gras (1 000 kcal et 60% de lipides), la réponse de la triglycéridémie était significativement plus élevées chez les coronariens que chez les contrôles et l’amplitude de la réponse postprandiale exprimée par une mesure d’aire sous la courbe, ainsi que la durée de la réponse, étaient de 30% plus importantes chez les coronariens (p < 0,002 et p < 0,05 respectivement). Les bilans lipidique et apoprotéique à jeun étaient normaux et les concentrations de cholestérol, LDL-C, HDL-C, TG, Apo AI, B, CII, CIII et E ne différaient pas entre les groupes. La répartition des apoCII et apoE entre les HDL et les lipoprotéines riches en triglycérides

(TGRL) ne montrait pas de différence significative. En revanche l’analyse des apoCIII montrait une anomalie de distribution : il apparaissait deux fois plus d’apoCIII sur les lipoprotéines riches en TG (TGRL-CIII, p < 0,001) entraînant une différence très significative du CIII-Ratio (TGRL-CIII/HDL-CIII, p < 0,0001). De plus, l’amplitude de la réponse postprandiale exprimée par une mesure d’incrément d’aire sous la courbe était très fortement et positivement corrélée aux valeurs de TGRL-CIII à jeun et au CIII-Ratio (p < 0,001). Ces premiers résultats obtenus chez des sujets coronariens ne présentant aucun facteur de risque connu et strictement normolipidémiques à jeun, nous avaient permis de conclure que la valeur de ces apoCIII liées aux particules riches en TG (TGRL-CIII) ainsi que l’établissement du CIII-Ratio représentaient le marqueur à jeun d’une anomalie postprandiale chez les coronariens normolipidémiques. D’autre part, les valeurs de TGRL-CIII ou le CIII-Ratio, s’ils représentent un marqueur de l’anomalie postprandiale, peuvent également représenter un nouveau facteur de risque de la maladie coronarienne puisque c’était la seule différence que nous ayons pu trouver entre nos groupes contrôle et coronarien. Les apoCIII, de par leur implication dans le métabolisme des triglycérides, représentent donc le facteur de l’anomalie liée moléculairement et métaboliquement à une mauvaise épuration postprandiale de particules « remnants », qui sont connues pour être très athérogènes (voir encadré). Enfin, à l’inverse, le transport reverse du cholestérol (RCT) des cellules périphériques vers le foie représente une étape critique dans l’épuration du cholestérol et dans la protection vis-à-vis des phénomènes d’athérosclérose. Les HDL sont essentielles dans ce processus, tant pour leur capacité d’efflux de cholestérol cellulaire que pour leur rôle dans le transport en retour du cholestérol vers le foie en vue de son élimination [8-10]. Nous rapportons ici les résultats d’une étude comparant, la distribution des apoCIII plasmatiques et la capacité d’efflux de cholestérol à jeun chez des sujets normolipidémiques présentant ou non une maladie coronarienne.

Abstract

Plasma levels and distribution of apoCIII between triglyceride-rich lipoproteins (TGRL) and high density lipoproteins (HDL) are critical for triglyceride (TG) metabolism. Hypertriglyceridemia and especially increased levels of apoCIII in TGRL (TGRL-CIII) in normotriglyceridemic subjects are now recognized as risk factors for the atherosclerotic lesion progression. On the other hand, the efflux of cholesterol from peripheral cells, the first step of reverse cholesterol transport (RCT) has been shown to be protective against atherosclerosis. In a previously reported study, we compared normolipidemic men with and without coronary artery disease (CAD). Although there was no difference between these two groups in fasting plasma lipid profile, subjects with CAD had a two-fold higher levels of TGRL-CIII (p<0.001) than subjects without CAD. Moreover, the magnitude or duration of postprandial TG response to a test meal (60% fat) was 30% greater (p<0.05) in the former than in the latter subjects. This clearance delay was significantly correlated with fasting TGRL-CIII levels (p<0.001). These results have suggested that apoCIII distribution between TGRL and HDL in fasting state and specifically the levels of TGRL-CIII reflect and may predict the extent of postprandial TG clearance. To explore the first step of RCT, we determined the fasting plasma capacity to promote cholesterol efflux from FU5AH cells in two other groups of normolipidemic subjects with (n=20) and without CAD (n=23). The fasting lipid profile of the CADgroup showed a slight but significant increase in the levels of TG and non-HDL-cholesterol (p<0.001 and p<0.05, respectively), but no differences in the concentrations of total cholesterol, low density cholesterol and HDL cholesterol in comparison with subjects without CAD. As expected, subjects with CAD had significantly higher levels of TGRL-CIII (+ 80%, p<0.001) than controls. The CAD group was also characterized by a significant reduction (13%, p<0.003) in the capacity of fasting plasma to promote cholesterol efflux from the FU5AH cells.

The capacity of plasma to efflux cellular cholesterol was positively correlated with the levels of HDL cholesterol and lipoprotein Lp-AI (p<0.01 and p<0.001, respectively) and negatively with the levels of TGRL-CIII (p<0.001). In conclusion, the distribution of fasting apoCIII between TGRL and HDL has been shown to reflect and predict the postprandial clearance of TG and TGRL. Fasting levels of TGRL-CIII appear to be associated with the plasma capacity to promote efflux of cellular cholesterol and to represent a new marker and/or risk factor for CAD in normolipidemic subjects.