Review

Very long-chain fatty acids support synaptic structure and function in the mammalian retina

Les acides gras à très longue chaîne participent à la structure et à la fonction synaptique dans la rétine des mammifères

¹ Oklahoma Center for Neuroscience, University of Oklahoma Health Sciences Center, 608 S. L. Young Boulevard, Oklahoma City, OK 73104 Oklahoma, USA
² Dean McGee Eye Institute, Oklahoma City, Oklahoma, USA
³ Department of Cell Biology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA
⁴ Department of Ophthalmology, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA
⁵ Retina Foundation of the Southwest, Dallas, Texas, USA
⁶ Department of Ophthalmology and Visual Sciences, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska, USA
⁷ Department of Pharmacology and Experimental Neuroscience, University of Nebraska Medical Center, Omaha, Nebraska, USA

^* Correspondence: blake-hopiavuori@ouhsc.edu

Received: 7 June 2015
Accepted: 15 June 2015

Abstract

Elongation of Very Long chain fatty acids-like 4 (ELOVL4) is a fatty acid elongase responsible for the biosynthesis of very long chain (VLC; ≥ C26) fatty acids in the retina, brain, skin, Meibomian gland, and testes. Heterozygous inheritance of mutant ELOVL4 causes juvenile macular degeneration in autosomal dominant Stargardt-like macular dystrophy (STGD3). Retinal photoreceptors are enriched with VLC polyunsaturated fatty acids (VLC-PUFAs), which have been shown by our group and others to be necessary for the survival of rod photoreceptors. Our group performed a series of studies using mice conditionally depleted of retinal Elovl4 (KO) aimed at understanding the role of VLC-PUFAs in long-term retinal health and function, focusing on the role of these fatty acids in mediating synaptic function between the photoreceptors and the rest of the neural retina. The absence of VLC-PUFA from the retina of KO mice resulted in a marked decrease in retinal b-wave responses of the electroretinogram as well as a decrease in the amplitude of the oscillatory potentials mediated by the neural retina. Although there were no measureable differences between KO and wild type (WT) mice in either pre-synaptic rod calcium channel function or post-synaptic bipolar cell glutamate receptor responses, ultrastructural analysis revealed a marked decrease in the diameter of synaptic vesicles in rod terminals. Recent quantification suggests that this decrease in synaptic vesicle size due to the absence of VLC-PUFAs in KO mice, and the consequent decrease in glutamate content, could account for the decrease in b-wave response amplitudes that were previously measured in these animals.

Résumé

L’ELOVL4 (elongation of very long chain fatty acids-like 4) est une élongase d’acide gras impliquée spécifiquement dans la voie de biosynthèse d’acides gras à très longue chaîne (VLC de longueur de chaîne ≥26 atomes de carbone) dans la rétine, le cerveau, la peau, la glande de Meibomius (glande sébacée située dans l’épiderme des paupières) et les testicules. La transmission de la mutation hétérozygote ELOVL4 provoque une dégénérescence maculaire juvénile dans la dystrophie maculaire autosomique dominante de type Stargardt (STGD3). Les photorécepteurs rétiniens sont enrichis en acides gras polyinsaturés à très longue chaîne (AGPI-VLC), qui s’avèrent nécessaires à la survie des photorécepteurs en bâtonnet. Afin de mieux comprendre le rôle spécifique de ces acides gras dans le fonctionnement rétinien et à plus long terme la santé, notre groupe de recherche a effectué une série d’études utilisant des souris génétiquement dépourvues (KO) en ELOVL4 rétinienne, en se concentrant sur la médiation de la fonction synaptique entre les photorécepteurs et le reste de la rétine neurale. L’absence d’AGPI-VLC dans la rétine de la souris KO pour ELOVL4 conduit à une diminution marquée de la réponse électrique de sa rétine, à savoir ondes b de l’électrorétinogramme et amplitude des potentiels oscillatoires véhiculés par la rétine neurale.

Bien qu’il n’y ait pas de différences mesurables entre les souris KO et sauvage au niveau des fonctions présynaptique des cellules en bâtonnet (canaux calciques) et postsynaptique des cellules bipolaires (récepteurs au glutamate), une analyse ultrastructurale a révélé une diminution marquée du diamètre des vésicules synaptiques au niveau terminal (bâtonnets). Une donnée récente suggère que cette diminution de la taille des vésicules synaptiques chez la souris KO pour ELOVL4 déficiente en AGPI-VLC, et la diminution consécutive du contenu du glutamate, pourrait expliquer la diminution des amplitudes de réponse des ondes b qui ont été précédemment mesurée chez ces animaux.