Review

Synthesis of DHA (omega-3 fatty acid): FADS2 gene polymorphisms and regulation by PPARα

Synthèse du DHA (acide gras oméga-3) : polymorphismes du gène FADS2 et régulation par PPARα

ACTIA, 16 rue Claude Bernard, 75231 Paris cedex 05, France

^* Correspondence: d.majou@actia-asso.eu

Received: 19 March 2021
Accepted: 18 August 2021

Abstract

In humans, in several biological systems, in particular the nervous system, the FADS2 gene transcribes Δ6-desaturase, which is the rate-limiting enzyme for converting α-linolenic acid into docosahexaenoic acid (an n-3 fatty acid). The peroxisome proliferator-activated receptor α (PPARα) modulates the transcription of FADS2 gene by interacting with a second transcription factor: the retinoid X receptor α (RXRα). These transcription factors take the form of a PPARα-RXRα heterodimer and are modulated by the ligands that modify their respective structures and enable them to bind to the peroxisome proliferator response element (PPRE) located in the promoter region of the FADS2 gene. Free estradiol induces the activation of PPARα via two pathways (i) transcription through genomic action mediated by an estrogen receptor; (ii) a non-genomic effect that allows for phosphorylation and activates PPARα via the ERK1/2-MAPK pathway. Phosphorylation is an on/off switch for PPARα transcription activity. Since Δ6-desaturase expression is retro-inhibited by free intracellular DHA in a dose-dependent manner, this position paper proposes an original hypothesis: if DHA simultaneously binds to both phosphorylated PPARα and RXRα, the resulting DHA-PPARαP-RXRα-DHA heterodimer represses FADS2 gene via PPRE. The retinoic acids-RARα-RXRα-DHA heterodimer would not dissociate from corepressors and would prevent coactivators from binding to FADS2. We speculate that SNPs, which are mostly located on PPRE, modulate the binding affinities of DHA-PPARαP-RXRα-DHA heterodimer to PPRE. The DHA-PPARαP-RXRα-DHA heterodimer’s greater affinity for PPRE results in a decreased production of D6D and DHA. FADS2 promoter polymorphism would increase the competition between DHA and other ligands, in accordance with their concentrations and affinities.

Résumé

Dans plusieurs systèmes biologiques humains, en particulier au niveau cérébral, le gène FADS2 produit la Δ6-désaturase, l’enzyme qui catalyse la conversion de l’acide α-linolénique en acide docosahexaénoïque (DHA). Le récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes (PPARα) module la transcription de FADS2 en interagissant avec un second facteur de transcription, le récepteur des rétinoïdes X (RXRα). Sous forme d’hétérodimère PPARα-RXRα, ces facteurs de transcription sont modulés par leurs ligands respectifs qui modifient leurs structures, et leur permettent de se lier à l’élément de réponse au proliférateur de peroxysome (PPRE) situé dans la région promotrice de FADS2. L’œstradiol induit l’activation de PPARα selon deux voies : (i). par transcription grâce à son action génomique via un récepteur œstrogénique ; (ii) par son effet non génomique qui permet la phosphorylation et l’activation de PPARα par la voie ERK1/2-MAPK. L’expression de la Δ6-désaturase étant rétro-inhibée par le DHA intracellulaire de manière dose-dépendante, cet article présente l’hypothèse originale que la liaison simultanée de DHA sur PPARαP (phosphorylé) et RXRα rendrait l’hétérodimère DHA-PPARαP-RXRα-DHA répressif pour FADS2 via PPRE. L’hétérodimère acides rétinoïques-RARα-RXRα-DHA ne romprait pas sa liaison avec les corépresseurs et empêcherait la liaison avec des coactivateurs sur FADS2. Et nous pensons que les SNP, principalement sur PPRE, modulent les affinités de liaison de DHA-PPARαP-RXRα-DHA sur PPRE. Des productions plus faibles de D6D et de DHA résulteraient d’une plus grande affinité de DHA-PPARαP-RXRα-DHA. Le polymorphisme du promoteur de FADS2 augmenterait la compétition entre le DHA et d’autres ligands en fonction de leurs concentrations et de leurs affinités.