Open Access
Issue
OCL
Volume 21, Number 3, May-June 2014
Article Number D309
Number of page(s) 5
Section Dossier: Vitamin D, vitamin or hormone? / La vitamine D, vitamine ou hormone ?
DOI https://doi.org/10.1051/ocl/2013056
Published online 29 April 2014

© L. Esterle et al., published by EDP Sciences, 2014

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1 Introduction

La vitamine D est connue depuis près d’un siècle pour son action antirachitique. C’est sur cette base qu’ont été définis les besoins et apports recommandés, tels que proposés jusqu’à maintenant, afin de prévenir la survenue d’un défaut de minéralisation osseuse aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Les découvertes des vingt dernières années montrent, que les besoins en vitamine D varient avec l’âge et que cette vitamine a bien d’autres fonctions, en particulier ses actions sur la différenciation cellulaire et les cellules du système immunitaire suggèrant qu’elle pourrait jouer un rôle protecteur contre la survenue de maladies auto-immunes et de cancers. Ainsi, un certain niveau de résistance à la vitamine D a été récemment mis en évidence chez les personnes âgées, d’où le consensus actuel sur la nécessité d’apports conseillés plus élevés chez ces personnes, comme cela est depuis longtemps admis chez la femme enceinte, le nouveau-né et le nourrisson. Par ailleurs, les effets non osseux de cette vitamine semblent nécessiter un niveau de réserves en vitamine D supérieur à celui requis pour ses effets sur l’homéostasie calcique et la minéralisation du squelette. Ces observations et hypothèses sont à l’origine des discussions actuelles sur le meilleur statut en vitaminique D et, partant, sur les apports à conseiller aux différents âges de la vie.

2 La vitamine D

Les vitamines D sont des substances stéroliques liposolubles ayant une activité anti-rachitique. La vitamine D2 ou ergocalciférol a été la première vitamine D découverte (Windaus et Linsert, 1928). Elle dérive d’un stérol végétal nommé l’ergostérol. Les vitamines D2 et D3 ont des activités différentes suivant les espèces, en revanche leur activité est similaire chez l’homme. C’est pourquoi il est d’usage de considérer l’ensemble des réserves en vitamine D (D2 + D3) pour apprécier le statut vitaminique D chez l’homme. Il est à rappeler que les aliments sont pauvres en vitamine D à l’exception des poissons gras de mer et des aliments enrichis (Holick et Garabédian, 2006; Webb et Holick, 1988). La vitamine D3 ou cholécalciférol est la vitamine naturelle des mammifères. Elle est synthétisée dans les couches profondes de l’épiderme sous l’action des rayonnements UltraViolets (290–310 nm) qui transforme par un système de photolyse le 7-déhydrocholestérol (provitamine D) en prévitamine D (Madhock et De Luca, 1979; Stamp et al., 1977). La prévitamine D à son tour s’isomérise spontanément en vitamine D3. La production de vitamine D3 est dépendante de la latitude, de la saison, de la pollution atmosphérique, de la pigmentation cutanée et de l’exposition à la lumière solaire (conditions météorologiques, port de vêtements couvrants, usage de crème solaire...). Ces paramètres rendent souvent inefficace le rayonnement solaire, d’où la nécessité d’enrichir les aliments en vitamine D et/ou de supplémenter les nourrissons et jeunes enfants, par l’administration prophylactique de vitamine D, afin de prévenir la survenue d’une carence en vitamine D.

Les concentrations en 25-(OH)D, forme circulante de la vitamine D, dépendent directement de l’apport alimentaire de vitamine D et de l’exposition solaire, mais sont peu influencées par l’âge (Björkhem et Holmberg, 1978; Madhock et De Luca, 1979). Elles sont aussi sensibles à des paramètres qui altèrent l’activité 25 hydroxylase du foie en jouant sur le métabolisme hépatique, tels que : le phénobarbital et les phénylhydantoïnes (Björkhem et Holmberg, 1978).

3 Métabolisme de la vitamine D

La vitamine D est absorbée dans l’intestin grêle ou synthétisée dans la peau puis est transportée dans le foie pour être transformée dans le foie en 25-hydroxyvitamine D. Une activité 25-hydroxylase (CYP) a été identifiée dans la fraction microsomiale des cellules hépatiques, mais également au niveau des mitochondries (Cheng et al., 2004; Prosser et Jones, 2004). Aujourd’hui la CYP2R1 localisée dans les microsomes apparaît comme le responsable majeur de la synthèse de 25(OH)D3 (Prosser et Jones, 2004). Mais la CYP272A, CYP2J3 et la CYP3A4 peuvent également catalyser cette hydroxylation (Post et al., 2001). L’activité CYP27A1 est régulée au niveau transcriptionnel par des récepteurs nucléaires comme le VDR, PPAR alpha et gamma, HNFA alpha et SHP (Chen et Chiang, 2003; Eloranta et Kullak-Ublick, 2005; Quinn et al., 2005). Néanmoins, la production hépatique de 25(OH)D est peu régulée dans les conditions habituelles de vie, même en cas de surcharge en vitamine D.

La 25-(OH)D (25-(OH)D2 et 25-(OH)D3) est la forme de réserve, principalement dans le tissu adipeux, le foie et le muscle, et la forme circulante majeure de la vitamine D (Madhock et De Luca, 1979). Elle a une demi-vie d’environ 2–4 semaines dans le sang, grâce notamment à sa grande affinité pour sa protéine porteuse, la DBP (vitaminD-binding-protein) (Cooke et Haddad, 1997).

La 25-(OH)D est ensuite transformée principalement dans le rein en 1,25-(OH)2D. L’endocytose du complexe 25(OH)D3/DBP via la mégaline est une des voies d’entrée dans la cellule rénale du tubule contourné proximal (Nykjaer et al., 1999). Mais cette voie ne semble pas incontournable puisque des animaux mutés pour la mégaline présentent des niveaux de 1,25(OH)2D normaux sans développer d’hyperparathyroïdie, suggérant une entrée normale de la 25(OH)D dans la cellule rénale (Leheste et al., 2003). Dans le rein, la 25(OH)D3 est transformée en son métabolite le plus actif : la 1,25-(OH)2D3 par la CYP27B1 mitochondriale mais aussi en plusieurs dérivés hydroxylés : la 24,25-(OH)2D, 25,26-(OH)2D.

La 1,25-(OH)2D est la forme hormonale de la vitamine D et le plus actif de ses métabolites. Sa synthèse a lieu principalement dans les reins en condition physiologique (Bouillon et al., 2008; Leheste et al., 2003) plus précisément dans la membrane interne des mitochondries des cellules des tubules contournés proximaux. La 1-alpha-hydroxylation de la 25-(OH)D est réalisée par la 25(OH)D-1-alpha-hydroxylase, complexe enzymatique incluant un cytochrome p450 spécifique (CYP27B1). Une production extra-rénale existe également. Cependant, les productions de 1,25(OH)2D dans les tissus et cellules autres que rein et placenta ne semblent pas participer à la synthèse du 1,25(OH)2D circulant, mais elles pourraient assurer localement un apport de 1,25(OH)2D à des cellules cibles proches dans le cadre de systèmes autocrines/paracrines (Garabédian, 2000).

Le catabolisme de la 1,25(OH)2D3 plasmatique est assuré par la CYP24A1 (ou 24-hydroxylase) qui dégrade la 1,25(OH)2D3 plasmatique en 1,24-25-trihydroxyvitamine D. C’est la première étape de la dégradation de la vitamine D qui aboutira à l’acide calcitroïque, forme inactive de la vitamine D. La CYP24A1 est localisée de façon ubiquitaire dans les cellules cibles de la vitamine D permettant une régulation à l’échelle de l’organisme. Cette CYP24A1 est également capable d’hydroxyler la 25-(OH)D en 24,25-(OH)2D, diminuant d’autant la possibilité de transformer la 25-(OH)D en sa forme active.

4 Vitamine D et maladies auto-immunes

La 1,25-(OH)2D, forme active de la vitamine D, a des effets immunomodulateurs in vitro et in vivo qui ont ouvert la voie à de nouvelles approches thérapeutique et préventive des maladies auto-immunes et du rejet des allogreffes (Bouillon et al., 2008; Lemire, 2000). L’administration de doses pharmacologiques de 1,25-(OH)2D, ou mieux de l’un de ses analogues moins hypercalcémiants, permet en effet de prolonger chez l’animal la survie d’hétérogreffes de peau, de coeur, d’ilôts de Langerhans, cutanées, cardiaques (Bertolini et al., 1999; Gregori et al., 2001; Hullett et al., 1998; Johnsson et Tufveson 1994; Redaelli, 2001). Elle permet aussi de retarder chez l’animal le développement de maladies auto-immunes telles que le diabète de type I (Mathieu et al., 1995), le lupus, l’encéphalite allergique, et la glomérulonéphrite expérimentale (Bouillon et al., 2008; Lemire, 2000).

Des études d’associations ont également mis en évidence des corrélations entre niveaux de 25(OH)D et incidence/gravité de maladies auto-immunes comme l’asthme (Huang et al., 2013; Nanzer et al., 2013), le psiorasis, le diabète de type 1 (Harris, 2005), la sclérose en plaque, le lupus, la polyarthrite rhumatoÏde, l’encéphalite allergique, ou encore des maladies intestinales inflammatoires (Ananthakrishnan et al., 2012; Cantorna et al., 2000). Mais par exemple, le rôle de la vitamine D dans l’EAE (encéphalite allergique expérimentale), principal modèle animal de SEP, est encore incompris et discuté. Si, le traitement par 1,25(OH)-vitamine D supprime l’EAE, il semble également qu’il y ait un rôle indépendant du calcium. Plus étonnant, la carence complète en vitamine D protégerait de l’EAE. Les mécanismes de protection de la 1,25(OH)-vitamine D vis-à-vis de l’EAE sont l’induction de cellules T régulatrices et de cellules Th2 et la suppression de cellules Th1 et Th17 (Cantorna et al., 2000).

5 Actions immunomodulatrices

Les actions immunomodulatrices de la 1,25-(OH)2D intéressent les cellules de la lignée monocytes-macrophages, comme celles des lignées lymphocytaires (Bertolini et al., 1999). Cette vitamine augmente l’adhérence et la différenciation des monocytes/ macrophages. Elle stimule les activités de cytotoxicité, de phagocytose, de mycobactéricidie de ces cellules, ainsi que leur production de radicaux libres H2O2. Elle protège en outre ces cellules des altérations induites par le choc thermique en augmentant leur production de la protéine de choc thermique. Ces effets permettent d’expliquer la moindre résistance aux infections observée chez les animaux et les patients carencés en vitamine D. De plus, la 1,25-(OH)2D module la capacité des monocytes-macrophages à synthétiser les facteurs locaux de régulation des fonctions lymphocytaires. Elle module enfin, directement ou en association avec le gamma-interféron, l’expression des antigènes CMH de classe II par les monocytes/macrophages et leur capacité à activer les cellules T reconnaissant ces antigènes (Bouillon et al., 2008; Manolagas et al., 1990).

La 1,25-(OH)2D a de plus des effets suggérant un rôle immunosuppresseur (Bertolini et al., 1999). Elle diminue la capacité des monocytes-macrophages à activer les cellules T. Cet effet nécessite la présence d’IL-4 et résulte d’au moins quatre effets connus :

  • elle inhibe la différenciation et la maturation des cellules dendritiques, d’origine monocytaire, en cellules présentatrices d’antigènes;

  • elle augmente l’apoptose spontanée des cellules matures;

  • elle diminue l’expression par ces cellules des molécules HLA de classe II et celle de la protéine B7.2, un co-stimulateur de la reconnaissance des complexes majeurs d’histocompatibilité par les lymphocytes T;

  • elle diminue enfin la sécrétion d’IL-12 par les cellules présentatrices d’antigènes, une cytokine activant les lymphocytes Th1 (Lemire, 2000; Cantorna et al., 2000).

Ces effets aboutissent au recrutement de lymphocytes T moins répondeurs, moins spécifiques et secrétant moins de gamma-interféron.

La 1,25-(OH)2D agit aussi directement sur les cellules lymphocytaires en diminuant à la fois la production d’immunoglobulines par les lymphocytes B, la prolifération lymphocytaire T de phénotype CD4+ et CD8+, et la production et la fonction cytotoxique des cellules tueuses (« Natural Killer », NK, et « Cytotoxic T Lymphocytes », CTL). Enfin, elle module l’activité immunosuppressive des lymphocytes T, préférentiellement celle des cellules helper Th1 dont elle diminue les sécrétions d’IL-2 et de gamma-Interféron (Cantorna et al., 2000).

6 Vitamine D, différenciation et la prolifération cellulaire

La 1,25-(OH)2D stimule la différenciation des kératinocytes en phase terminale (Rizk-Rabin et al., 1994) et diminue l’infiltration et l’inflammation des lymphocytes T auxilliaires résultant des lésions causées par le psoriasis (Bouillon et al., 2008). Cet effet positif sur la différenciation cellulaire s’étend à d’autres types cellulaires et en particulier à certaines lignées de cellules tumorales, la 1,25-(OH)2D inhibe la prolifération de lignées tumorales exprimant le VDR, augmente l’adhérence et la différenciation de ces cellules et module leurs productions et leurs réponses à des facteurs locaux de prolifération-différenciation, de nécrose et d’apoptose (Bouillon et al., 1995, Abe et al., 1981).

7 Vitamine D et contrôle de la sécrétion d’insuline

Il a été mis en évidence que des patients souffrant d’une déficience en vitamine D présentaient plus tôt et des formes plus agressives de diabètes. De façon très intéressante, il a été observé en Finlande que l’incidence du diabète de type 1 était corrélé avec les variations des supplémentations recommandés chez les nouveaux-nés : augmentant discrètement lors de la diminution de la supplémentation de 2000 à 1000 puis nettement à partir de 1992 avec la mise à jour de la supplémentation à 400 UI/j (Harjutsalo et al., 2008). La 1,25-(OH)2D a aussi un rôle dans la régulation de l’expression des calbindines responsable du contrôle du flux de calcium dans les cellules bêta du pancréas. Lors de défaut de synthèse de 1,25-(OH)2D notamment dans le cas de maladies chroniques du rein, on observe une sécrétion anormale d’insuline pouvant être due, à un défaut de réponse des cellules bêta en réponse aux variations des taux circulants de glucose et une résistance à l’insuline. Une activité 1-alpha-hydroxylase a été mise en évidence dans les cellules bêta pancréatiques ceci suggère un contrôle autocrine de la sécrétion d’insuline par la 1,25-(OH)2D.

8 Vitamine D et cancers

La mise en évidence d’effets de la vitamine D sur le système immunitaire et la différenciation cellulaire suggère que cette vitamine peut jouer un rôle préventif non négligeable dans la survenue d’affections cancéreuses. En effet, la 1,25-(OH)2D3 et certains de ses analogues exercent de nombreux effets anti-prolifératifs in vitro qui se traduisent in vivo chez l’animal par un prolongement d’environ 30 % de la durée de survie et d’un triplement du taux de cette survie chez les souris ayant une leucémie myéloïde. Ils diminuent de même de 20 à 90 % le volume des tumeurs du sein, du colon, de mélanomes et d’ostéosarcomes, et d’environ 50 % leur fréquence de survenue, chez les rongeurs (Deeb et al., 2007; Holick et Garabédian, 2006; Nagpal et al., 2005).

Par ailleurs, plusieurs enquêtes épidémiologiques ont analysé les associations possibles entre les niveaux circulants de 25-(OH)D et le risque de développer un cancer (Cui et Roban, 2006; Garland et al., 2007; Gorham et al., 2007; Lappe et al., 2007; Wactawski-Wende et al., 2006). Bien que les résultats soient loin d’être concordants, la possibilité d’une association entre le statut vitaminique D et le cancer du sein ou le cancer colo-rectal ne peut être écartée (Cui et al., 2006; Davis et al., 2007). Cependant, le seuil de 25-(OH)D au delà duquel le risque de cancer diminue varie d’une étude à l’autre :

  • 32 ng/ml, soit 80 nmol/L pour le risque de survenue de cancer, quel qu’en soit le type (Lappe et al., 2007);

  • 23 ng/ml, soit 58.4 nmol/L (Wactawski-Wende et al., 2006), ou 32 ng/ml, soit 80 nmol/L (Gorham et al., 2007) pour le risque de cancer colo-rectal;

  • 52 ng/ml, soit 130 nmol/L, pour le risque de cancer du sein (Garland et al., 2007).

Il est à noter que ces estimations sont tirées de résultats d’études d’intervention, le plus souvent chez des femmes ménopausées, dont l’objectif principal était d’étudier l’impact de cet apport sur le risque de fracture.

L’apport combiné de calcium et vitamine D étant associé à une diminution du risque de cancer dans ces études, les seuils proposés sont ceux trouvés dans les bras des cohortes ayant régulièrement reçu le traitement. Or, les niveaux de base de 25-(OH)D et les apports de vitamine D diffèrent d’une étude à l’autre, ce qui peut expliquer les différents seuils proposés. Par ailleurs, les réductions significatives de risque de cancer sont les plus souvent observées entre les sujets ayant des 25-(OH)D élevés (quartiles ou quintiles supérieurs) et ceux ayant les 25-(OH)D les plus bas (inférieurs ou égal à 13 ng/ml (Garland et al., 2007; Gorham et al., 2007). Ainsi, les études d’association publiées à ce jour ne permettent pas de savoir si un statut vitaminique D situé entre le seuil de carence et les seuils d’insuffisance proposés augmente réellement le risque de cancer. Par ailleurs, ces études ne permettent pas de savoir si un statut vitaminique D « insuffisant » augmente le risque de cancer ou témoigne seulement d’un mauvais état général des personnes à risque de cancer.

9 Conclusion

Ainsi, la 1,25-(OH)2D joue un rôle immunomodulateur complexe associant : (1) une activation des systèmes non spécifiques de défense immunitaire, en favorisant la différenciation et les activités cytotoxiques des monocytes-macrophages; et (2) une inhibition des systèmes de défense immunitaire antigènes-spécifiques, en diminuant la fonction de présentation des antigènes des monocytes, en modulant la prolifération et les activités des lymphocytes T et B, et en favorisant le maintien ou la restauration de la fonction immunosuppressive des lymphocytes. Ces actions permettent d’expliquer les effets préventifs de la 1,25-(OH)2D sur le développement des maladies auto-immunes ou le rejet des hétérogreffes chez l’animal. La synthèse d’analogues ayant les mêmes activités immunomodulatrices que la 1,25-(OH)2D, tout en étant moins hypercalcémiants, ouvre des perspectives intéressantes pour cette prévention en clinique humaine (Van Etten et Mathieu, 2005).

La question qui reste ouverte porte sur les niveaux de vitamine D à recommander car les niveaux de vitamine D (25(OH)D) nécessaire pour observer ce rôle protecteur sont beaucoup plus élevés que les niveaux pour maintenir une santé osseuse optimale. Il faudrait largement augmenter les supplémentations. L‘étude de Gallo, 2013 (JAMA) a montré que seule une supplémentation avec 1600 UI/j (vs. 400 et 800 UI/j) permettait pour que 97.5 % des enfants aient des niveaux de 25(OH)D > 75 nmol/L. Toute la difficulté réside dans le fait que ces supplementations élevées peuvent s’associer à des signes d’hypercalcémie.

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Cite this article as: Laure Esterle, Anya Rothenbuhler, Agnès Linglart. Rôle de la vitamine D et risque de maladies auto-immunes/cancers. OCL 2014, 21(3) D309.

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