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Home All issues Volume 21 / No 3 (May-June 2014) OCL, 21 3 (2014) D308 Full HTML
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Issue
OCL
Volume 21, Number 3, May-June 2014
Article Number D308
Number of page(s) 6
Section Dossier: Vitamin D, vitamin or hormone? / La vitamine D, vitamine ou hormone ?
DOI https://doi.org/10.1051/ocl/2013055
Published online 29 April 2014

© M. Courbebaisse, C. Cormier, published by EDP Sciences, 2014

Licence Creative CommonsThis is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/2.0), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Influence de la vitamine D sur le risque cardiovasculaire

Le nombre de publications s’intéressant à la vitamine D a considérablement augmenté depuis 10 ans. Le rôle de la vitamine D dans la santé osseuse est en première place mais son rôle dans la prévention de nombreuses affections pourrait prendre une place importante, en particulier dans le domaine cardiovasculaire. Il reste difficile de dire si l’insuffisance en vitamine D est la cause ou la conséquence des maladies cardiovasculaires.

De nombreuses études observationnelles et expérimentales apportent des arguments en faveur d’un rôle protecteur de la vitamine D contre les maladies cardiovasculaires. Il existe peu d’études d’interventions.

1 Études expérimentales

Ces étudespermettent d’expliquer les liens entre concentrations de 25(OH)-vitamine D (25(OH)D) et risque cardiovasculaire par des effets directs et indirects des agonistes du récepteur à la vitamine D (VDR).

1.1 Effets directs de la vitamine D

1.1.1 Effet antihypertrophique de la vitamine D

Les cardiomyocytes, les cellules musculaires lisses et de l’endothélium vasculaire, en particulier les fibroblastes expriment le VDR et la 1α-hydroxylase, enzyme permettant la production de la forme active de la vitamine D, le calcitriol ou 1,25(OH)2-vitamine D à partir de la 25(OH)D. Dans l’hypertrophie myocardique, on retrouve une surexpression du VDR (Chen et al., 2008). La 1,25(OH)2D exerce un effet antihypertrophique et on constate chez l’animal et en cultures cellulaires des régulations sur les gènes. La 1,25(OH)2D inhibe la prolifération des cardiomyocytes, stimule la prolifération des cellules musculaires lisses des vaisseaux et l’expression du VEGF. La 1,25(OH)2D et son analogue le paricalcitol modulent les performances contractiles des cardiomyocytes isolés de rat et de souris. Le génotype du VDR pourrait influencer le système cardiovasculaire comme le suggère un lien entre le polymorphisme BsmI du VDR et l’hypertrophie du ventricule gauche ainsi que sa progression chez l’insuffisant rénal terminal et chez les hémodialysés (Cormier et al., 2010).

1.1.2 Effets de la vitamine D sur le système rénine angiotensine aldostérone (SRAA)

Le traitement par la forme active de la vitamine D permet une régulation de plusieurs composants du SRAA (Pilz et al., 2010). Une augmentation de l’activation du SRAA est observée chez les souris invalidées pour le VDR ou pour la 1α-hydroxylase. Ces souris présentent une augmentation de leur pression artérielle et une hypertrophie cardiaque corrigées par l’administration d’agents inhibiteurs du SRAA. Chez les souris invalidées pour la 1α-hydroxylase, l’administration de calcitriol permet également de freiner l’activation du SRAA et de corriger l’hypertension artérielle (HTA) et l’hypertrophie cardiaque.

1.1.3 Effets de la vitamine D sur le peptide natriurétique

Plusieurs études confirment que la 1,25(OH)2D inhibe la sécrétion des peptides natriurétiques dans les myocytes ventriculaires (Pilz et al., 2010).

1.1.4 Effets de la vitamine D sur la contractilité

La 1,25(OH)2D a des effets sur les mouvements de calcium intracellulaire et la contractilité de myocytes de rats. En particulier la 1,25(OH)2D augmente le calcium intracellulaire par modulation de l’activation des adénylases cyclases par couplage à des protéines G (Cormier et al., 2010).

1.1.5 Effets de la vitamine D sur la matrice extracellulaire du myocarde (MEM)

La vitamine D régule l’expression de certaines métalloprotéases et des inhibiteurs des métalloprotéases qui influencent le développement de l’insuffisance cardiaque (Pilz et al., 2010).

1.2 Effets indirects de la vitamine D

1.2.1 Vitamine D et hormone parathyroïdienne (PTH)

L’insuffisance en vitamine D s’associe fréquemment à une élévation de la PTH (hyperparthyroïdie secondaire). L’élévation de la PTH est associée à des effets sur les vaisseaux avec hypertension artérielle, à des effets sur le myocarde avec hypertrophie myocardique et à une action proarythmogène (Pilz et al., 2010).

1.2.2 Action de la vitamine D sur les facteurs de risque cardiovasculaire

La vitamine D a des effets sur le développement de l’HTA (cf. paragraphes ci-dessus sur vitamine D et SRAA et vitamine D et PTH) (Pilz et al., 2010).

De multiples arguments expérimentaux sont en faveur d’un rôle protecteur direct ou indirect de la vitamine D contre le diabète de type 2 (Cormier et al., 2010) :

  • expression de la 1α-hydroxylase (Bland et al., 2004) et du VDR (Maestro et al., 2003) dans les cellules fi du pancréas humain et expression d’éléments de réponse à la vitamine D dans le promoteur du gène humain de l’insuline (Johnson et al., 1994),

  • activation par le calcitriol de la transcription du gène humain de l’insuline (Maestro et al., 2002),

  • mise en évidence chez les souris invalidées pour le VDR d’une altération de la tolérance au glucose, d’une diminution de la capacité maximale de sécrétion d’insuline, cela indépendamment des modifications de calcémie (Zeitz et al., 2003),

  • stimulation par le calcitriol de l’expression du récepteur à l’insuline et du transport de glucose en réponse à l’insuline in vitro(Maestro et al., 2000),

  • activation directe par le calcitriol de PPARδ (peroxisome proliferator activator receptor δ = facteur de transcription impliqué dans la régulation du métabolisme glucidique dans le muscle et le tissu adipeux) (Dunlop et al., 2005),

  • concentration suffisante de 25(OH)D nécessaire au maintien de l’homéostasie calcique essentielle pour les processus intra cellulaires de réponse à l’insuline dans le muscle squelettique et le tissu adipeux (Draznin et al., 1987).

1.2.3 Action de la vitamine D sur les réponses immunes innées et acquises

Des infections sévères sont susceptibles d’entraîner des anomalies du myocarde et des valves cardiaques ce qui va contribuer à l’apparition d’insuffisance cardiaque et de décès de causes cardiovasculaires. La vitamine D a un rôle important sur la résistance aux infections.

La vitamine D a également un rôle de modulation de l’auto-immunité ce qui peut donc interférer avec les complications cardiovasculaires des maladies auto-immunes (voir chapitres de cette revue).

Enfin le calcitriol a un rôle sur l’inflammation en inhibant le TNF alpha (dont l’augmentation est associée à la sévérité de l’insuffisance cardiaque), en stimulant IL10, en inhibant l’activation de NF kappa B. De plus on constate un lien entre VDR et CRP (Cormier et al., 2010).

1.2.4 Effets anti artériosclérose de la vitamine D et rôle sur les calcifications artérielles

Outre que la vitamine D a un effet direct en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses, elle inhibe l’activation de molécule d’adhésion et possède des actions antioxydantes (Cormier et al., 2010). Cependant, il existe des travaux contradictoires comme par exemple l’absence d’efficacité de la vitamine D sur l’intima dans les études humaines.

La vitamine D réduirait les calcifications vasculaires, en particulier par son action inhibitrice sur certaines métalloprotéinases (Pilz et al., 2011). À noter qu’il il y aurait une augmentation des calcifications vasculaires en présence d’insuffisance en vitamine D mais aussi en présence, comme cela est bien connu, d’une intoxication à la vitamine D.

2 Études observationnelles

2.1 Vitamine D et insuffisance cardiaque

Les études observationnelles montrent une association entre déficit en vitamine D et artériosclérose ou anomalies endothéliales chez des patients en insuffisance rénale terminale (London et al., 2007). Des études prospectives cas/témoins rapportent des associations fortes entre de faibles concentrations sériques de 25(OH)D et un risque accru d’insuffisance cardiaque. Quand l’insuffisance en vitamine D est associée à une élévation de la PTH, on observe des formes plus sévères d’insuffisance cardiaque (Pilz et al., 2010). Pour d’autres auteurs, il semblerait que le déficit en vitamine D soit préférentiellement associé aux infarctus alors que l’élévation de la PTH serait associée à l’insuffisance cardiaque (Kestenbaum et al., 2011). Enfin l’insuffisance en vitamine D paraît prédictive du risque de décès par insuffisance cardiaque (Pilz et al., 2010). Plus intéressant encore est le fait que de faibles concentrations de 25(OH)D augmentent le risque futur d’insuffisance cardiaque (Anderson et al., 2010).

2.2 Vitamine D et évènements cardiovasculaires

Une méta-analyse de 19 études prospectives (Wang et al., 2012) rapporte une association forte entre une faible concentration de 25(OH)D et le risque total d’évènements cardiovasculaires : RR = 1,52 (1,30–1,77), de mortalité cardiovasculaire : RR = 1,42 (1,17–1,71), de maladie coronarienne : RR = 1,38 (1,21–1,57). Le risque apparaît quand la concentration sérique de 25 OHD est inférieure à 60 nmol/l (24 ng/ml) et augmente quand la concentration décroît de 60 à 20 nmol/l (24 à 8 ng/ml). Ces associations restent présentes (voire encore plus significatives) après ajustement pour les facteurs de risques cardiovasculaires connus pour influencer l’insuffisance en vitamine D (obésité, faible activité extérieure, ethnie). Une des études de cette méta analyse comportant plus de 40 000 individus en population générale montre qu’une concentration basse de 25(OH)D est associée avec une augmentation du risque futur d’évènements cardiovasculaires (Anderson et al., 2010). Cependant, toutes les études ne sont pas en faveur d’une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires ou de mortalité cardiovasculaire. C’est ainsi le cas dans une cohorte allemande suivie 11 ans, parmi 1783 hommes et femmes en bonne santé : après ajustement pour les paramètres cardiovasculaires et l’exposition au soleil, l’association entre concentration basse de 25(OH)D et événements cardiovasculaires ne reste significative que chez les femmes (Karakas et al., 2013).

L’association paraît plus forte quand les sujets ont une pathologie cardiovasculaire ou sont à haut risque de maladies cardiovasculaires. Le risque paraît augmenter quand la 25(OH)D devient inférieure à 15 à 20 ng/ml (Anderson et al., 2010). Ainsi Pilz souligne dans une revue (Pilz et al., 2011) que, dans la méta-analyse de Grandi, on constate une augmentation de 83 % du risque pour des concentrations sériques de 25(OH)D comprises entre 10 et 20 ng/ml. On retrouve cependant des études rapportant un effet en U ou en J inversé : plus d’événements cardiovasculaires constatés pour de faibles concentrations de 25(OH)D mais aussi pour de fortes concentrations de 25(OH)D, ce qui incite à la prudence vis-à-vis des supplémentations importantes en vitamine D. Il s’agit d’une étude qui montre une association des complications cardiologiques et neurologiques chez les patients après chirurgie cardiaque aussi bien avec des valeurs basses qu’élevées (>40 ng/ml) de 25(OH)D (Zittermann et al., 2013). Deux autres études, l’une évaluant les risques d’accidents coronariens aigus et de la mortalité coronarienne (Dror et al., 2013) et l’autre la mortalité cardiovasculaire (Durup et al., 2012), montrent un effet en J inversé c’est-à-dire une augmentation abrupte des évènements pour des concentrations en dessous de 20 ng/ml et une augmentation modeste du nombre d’évènements au dessus de 36 à 40 ng/ml. Dans cette dernière étude on retrouve cependant aussi un excès de mortalité pour les calcémies anormales et les PTH élevées sans ajustement avec ces paramètres pour apprécier le lien entre mortalité et concentrations de 25(OH)D. La concentration optimale de 25(OH)D permettant de limiter la survenue d’événements cardio-vasculaires semblerait donc être comprise entre 20 et 35 ng/ml.

2.3 Vitamine D et hypertension artérielle

Des études montrent des associations temporelles entre vitamine D basse et présence d’une HTA. Plus intéressante est la publication très récente d’une méta-analyse qui regarde le risque d’HTA incidente en population générale (Kunutsor et al., 2013). À partir de 283 537 participants ayant présenté 55 816 HTA incidentes, sept études ayant mesuré la concentration de 25(OH)D montrent une réduction du risque d’HTA entre les tertiles extrêmes de 25(OH)D  : RR = 0,70 (0,58–0,86).

2.4 Vitamine D et diabète

Des études observationnelles ont montré une relation inverse entre concentrations sériques de 25(OH)D (Pittas et al., 2007) ou apports en vitamine D (Pittas et al., 2006) et incidence du diabète de type 2. Il a par ailleurs été rapporté une relation inverse entre HbA1c et 25(OH)D, y compris chez des sujets non diabétiques (Hypponen et Power, 2006).

Au total bien qu’il existe de nombreuses études expérimentales qui sont en faveur d’une causalité de l’insuffisance en vitamine D dans la pathogénie des maladies cardiovasculaires et bien qu’il existe de nombreuses études observationnelles allant dans le même sens, association ne veut pas dire causalité car les dysfonctionnements cardiovasculaires s’accompagnent notamment d’une limitation à l’exposition solaire. Seules les études d’intervention peuvent réellement permettre de conclure.

3 Études d’intervention

Il n’y a pas d’études d’intervention contre placebo montrant que l’apport en vitamine D (native ou active) diminue les évènements cardiovasculaires majeurs et les décès par causes cardiovasculaires. En revanche, il existe plusieurs études d’intervention par la vitamine D contre placebo qui montrent une action sur des paramètres intermédiaires liés aux risques cardiovasculaires et sur les événements cardiovasculaires rapportés pendant des études réalisées pour juger de l’ efficacité de la vitamine D sur d’ autres organes.

3.1 Vitamine D et action sur les paramètres intermédiaires en lien avec les évènements cardiovasculaires

  • Diminution de la résistance à l’insuline (Cormier et al., 2010) : récemment, une méta-analyse a tenté de compiler les résultats de 15 études interventionnelles sur le sujet (George et al., 2012). Les conclusions sont les suivantes : chez les sujets présentant une intolérance au glucose, un traitement par vitamine D (versus placebo) améliore les paramètres de résistance à l’insuline et la glycémie à jeun mais n’a aucun effet sur l’ HbA1c. Cette méta-analyse a cependant de nombreuses limites. En effet, les essais interventionnels retenus concernent aussi bien les traitements par vitamine D native que par vitamine D active (5 essais) et 4 essais comparent l’effet d’un traitement par vitamine D native + calcium versus placebo, ne permettant pas de conclure quant au rôle propre de la vitamine D. Depuis, deux études interventionnelles utilisant de fortes doses de vitamine D native ont montré soit l’absence d’effet (Davidson et al., 2013) soit un rôle favorable de la vitamine D sur certains paramètres de résistance à l’insuline chez des sujets intolérants au glucose (Mitri et al., 2011).

  • Diminution de la pression artérielle : un essai d’intervention par vitamine D et calcium contre placebo montre une réduction de 6 mmHg de la pression artérielle systolique chez des sujets hypertendus (Pfeifer et al., 2001). Une autre étude montre une diminution de la pression artérielle par les UVB versus les UVA (Krause et al., 1998) en montant les concentrations de 25(OH)D de 23 ng/ml à 60 ng/ml sous UVB. Une méta-analyse de 11 essais randomisés avec des dérivés hydroxylés (actifs) de la vitamine D (1,25(OH)2D ou analogue) ou non hydroxylés (formes natives) confirme la réduction de la pression artérielle systolique de 2 à 6 mm Hg chez des patients hypertendus (mais pas chez les normo-tendus), avec un effet plus important pour les dérivés non hydroxylés de la vitamine D (Witham et al., 2009). Cet effet de réduction de la pression artérielle paraît plus important chez des patients présentant une insuffisance en vitamine D (25 OHD > 32 ng/ml) (Larsen et al., 2012). En revanche, une méta-analyse de 10 essais montre seulement une tendance à une baisse non significative de la pression artérielle systolique et aucun effet sur la diastolique (Pittas et al., 2000).

  • Les études concernant l’action de la vitamine D sur l’épaisseur intima-média sont contradictoires (Pilz et al., 2010).

  • Diminution de l’interleukine 10, mais pas du TNF alpha ni des peptides natriurétiques ni de la fraction d’éjection ventriculaire (Pilz et al., 2011).

  • Diminution des cytokines pro-inflammatoires dans l’insuffisance cardiaque congestive avec une amélioration de la fonction endothéliale chez des sujets insuffisants en vitamine D traités par 300 000 UI de vitamine D en intra musculaire tous les 3 mois (Tarcin et al., 2009).

  • Diminution de la PTH : les données sont très nombreuses dans des essais pour traiter l’ostéoporose par la vitamine D (Chapuy et al., 1992).

  • Modification des métalloprotéases après 1 an de supplémentation en vitamine D (Pilz et al., 2011).

3.2 Vitamine D et évènements cardiovasculaires

Des études non contrôlées et avec de petits effectifs ont été réalisées chez des patients hémodialysés montrant une amélioration de la fonction myocardique quand ils sont traités par 1,25(OH)2D et/ou analogues ou par de la vitamine D native (Pilz et al., 2010). L’insuffisance en vitamine D est également un risque de déclin de la fonction rénale, elle même responsable de l’augmentation des évènements cardiovasculaires (Doorenbos et al., 2009). Dans la plupart des études d’intervention randomisées évaluant les effets musculo-squelettiques de la vitamine D, l’administration de vitamine D est couplée à celle de calcium et ces études concernent des populations de sujets fragiles. C’est ainsi le cas d’une méta-analyse regroupant 51 études qui ne montre pas de réduction des évènements cardiovasculaires ni de la mortalité (Elamin et al., 2011). Une revue systématique a identifié deux essais avec utilisation exclusive de la vitamine D pour lesquelles les évènements cardiovasculaires ont été enregistrés en critères secondaires (Wang et al., 2010). Ces études montrent qu’avec des doses d’environ 1000 UI par jour de vitamine D, il existe une réduction modérée mais non significative du risque d’évènements cardiovasculaires : RR = 0,90 (0,77–1,05). Des essais en population générale sont en cours avec comme critère principal les évènements cardiovasculaires (Manson et al., 2012).

4 Risque cardiovasculaire de l’intoxication à la vitamine D

L’intoxication par la vitamine D avec hypercalcémie est responsable chez l’animal de calcifications vasculaires. Il existerait en fait une action biphasique de la vitamine D sur le risque de calcifications vasculaires : augmentation quand la concentration de 25(OH)D est basse mais aussi lorsqu’elle est élevée du fait d’une augmentation du produit phosphocalcique, avec des seuils qui restent à déterminer (Zittermann et al., 2007). Il faut différencier les effets propres de la vitamine D des effets controversés du calcium. Un rôle délétère des apports en calcium sur les événements vasculaires a en effet été rapporté par Bolland (Bolland et al., 2008). Cette étude a été toutefois beaucoup critiquée en particulier sur le fait que la concentration de 25(OH)D n’était pas connue dans les deux groupes alors qu’une concentration basse est impliquée dans l’accélération des calcifications vasculaires.

5 Vitamine D et risque de mortalité

Une méta-analyse incluant 18 essais randomisés indépendants menés jusqu’ à 2006 avec de la vitamine D (avec ou sans calcium) et incluant plus de 50 000 patients (Autier et Gandini, 2007) montre que la supplémentation en vitamine D (528 UI/j en moyenne) est associée avec une diminution de la mortalité globale de 7 %. Il s’agit principalement de sujets fragiles et âgés. Une autre méta-analyse incluant la vitamine D et ses analogues montre des résultats moins significatifs (Avenell et al., 2009) : la réduction de la mortalité n’est retrouvée que chez les patients prenant à la fois de la vitamine D et du calcium (RR = 0,94 (0,89–0,99). Dans une autre méta-analyse, seule la vitamine D3 diminue la mortalité (Bjelakovic et al., 2011). Une méta-analyse portant sur 6853 patients avec insuffisance rénale chronique montre une diminution de 14 % de la mortalité pour chaque 10 ng/ml d’augmentation de la concentration de 25(OH)D : RR = 0,86 (0,82–0,91) (Pilz et al., 2011). Une méta-analyse de 14 études (5562 décès sur 62 548 individus) s’intéressant aux liens entre concentrations de 25(OH)D et mortalité en population générale regroupant des études de 2006 à 2010, montre une réduction de la mortalité : RR = 0,71 (0,50–0,91), plus importante : RR = 0,69 (0,60–0,78) quand la concentration de 25(OH)D est comprise entre 30 et 35 ng/ml (Zitterman et al., 2012). L’étude des variants génétiques permettant de faire la différence entre association ou causalité a été réalisée en fonction de la concentration de 25(OH)D dans une population adressée pour coronarographie et suivie 9,9 ans. Il n’a pas été constaté de modification de la mortalité en fonction des variants génétiques associés à la concentration de 25(OH)D, ce qui suggère que le lien entre concentration basse de 25(OH)D et risque accru de mortalité ne pourrait n’être qu’une association et non une cause (Trummer et al., 2013). Cependant le même type de constatation avait été observé pour la CRP, paramètre reconnu comme pathogène dans les évènements cardiovasculaires ce qui limite donc la portée des conclusions des études des variants génétiques. Certains attribuent même la réduction de la mortalité observée grâce aux statines à une augmentation des concentrations de 25(OH)D et de 1,25(OH)2D sous statine par un mécanisme qui reste cependant inconnu (Lee et al., 2009).

6 Conclusion

Il y a beaucoup d’études en faveur de l’implication de la vitamine D dans la physiopathologie des évènements cardiovasculaires. Les études d’association entre vitamine D basse et évènements cardiovasculaires ou/et mortalité cardiovasculaire sont également nombreuses. Les études d’intervention sur les paramètres intermédiaires explicatifs des évènements cardiovasculaires et sur les événements cardiovasculaires enregistrés dans des essais faits pour évaluer l’efficacité de la vitamine D sur d’autres organes sont en grande majorité positives vis-à-vis du caractère protecteur de la vitamine D. Cependant il existe des études contradictoires et des études qui montrent outre une augmentation abrupte du nombre d’évènements cardiovasculaires pour des faibles concentrations de 25(OH)D (<20 ng/ml), une augmentation modérée du nombre d’évènements cardiovasculaires pour des concentrations élevées de 25(OH)D (entre 36 et 40 ng/ml). La concentration optimale de vitamine D semble donc être comprise entre 20 et 35 ng/ml pour limiter la survenue des événements cardiovasculaires. La confirmation du bénéfice de la vitamine D viendra d’essais randomisés ayant comme critère principal les évènements cardiovasculaires et/ou la mortalité d’origine cardio-vasculaire. En attendant leur publication, se pose la question de l’intérêt de la correction de l’insuffisance en vitamine D dans les populations de patients présentant des maladies cardiovasculaires ou à risque d’accidents cardiovasculaires. La constatation d’une diminution globale de la mortalité dans les groupes traités par vitamine D dans les essais à visée musculaire ou osseux incite certains à proposer de corriger l’insuffisance en vitamine D avec une concentration cible de 30 ng/ml (Pilz et al., 2010). Pour d’autres auteurs, dont nous faisons partie, il n’y a pas pour l’instant pas assez de preuve pour proposer une valeur cible de 25(OH)D. De ce fait, on ne recommande pas de dosage systématique de la 25(OH)D en population générale (Souberbielle et al., 2012) mais on proposera de supplémenter par 1500 à 2000 UI/j de vitamine D native, comme le préconise l’Endocrine Society (Holick et al., 2011).

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Cite this article as: Marie Courbebaisse, Catherine Cormier. Vitamine D et santé cardiovasculaire. OCL 2014, 21(3) D308.

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