Open Access
Issue
OCL
Volume 18, Number 2, Mars-Avril 2011
Dossier : Vitamines liposolubles
Page(s) 68 - 75
Section Nutrition – Santé
DOI https://doi.org/10.1051/ocl.2011.0375
Published online 15 March 2011

© John Libbey Eurotext 2011

La vitamine A est une vitamine liposoluble qui présente des rôles importants dans différents tissus de l’organisme. Elle est impliquée dans la vision, dans le maintien de l’intégrité des surfaces épithéliales, dans l’immunité, la reproduction ou encore dans la croissance et le développement (Blomhoff et Blomhoff, 2006). En dehors de son rôle dans la vision, la vitamine A agit principalement par l’intermédiaire de son métabolite l’acide rétinoïque (AR) qui, en se liant à des récepteurs nucléaires, régule l’expression de gènes dans les tissus cibles.

Il est bien connu que les rétinoïdes, et en particulier l’AR, jouent un rôle capital dans le développement du système nerveux central, mais ce n’est que récemment que son action dans le cerveau adulte a retenu l’attention des scientifiques. Les données actuellement disponibles sur ce sujet suggèrent qu’une régulation très fine de l’expression des gènes cibles de l’AR est fondamentale pour des fonctions cérébrales optimales, telles que la plasticité synaptique, l’apprentissage et la mémoire. Plus récemment encore, des données provenant de plusieurs études mettent en évidence l’implication de la voie de signalisation des rétinoïdes dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer (MA).

Métabolisme et transport de la vitamine A

Pour les mammifères supérieurs la vitamine A provient exclusivement de l’alimentation : soit sous forme de vitamine préformée (dans sa forme majoritaire il s’agit de rétinol estérifié par des acides gras à longues chaînes comme le palmitate de rétinyle par exemple) dans les produits animaux, ou bien sous forme de caroténoïdes provitaminiques tels que le β-carotène, α-carotène, β-cryptoxanthine, présents dans les aliments d’origine végétale (figure 1). On recommande actuellement que 60 % de l’apport en vitamine A soit sous la forme de caroténoïdes (sources végétales) et 40 % sous forme de rétinol (sources animales) (Cordain et al., 2005). L’ester de rétinol (RE) doit être hydrolysé avant d’être absorbé au niveau intestinal. L’efficacité d’absorption est meilleure pour la vitamine A préformée (80 à 90 %) que pour les caroténoïdes (50-60 %). Le carotène est converti en rétinol au niveau de la muqueuse intestinale. Le rétinol est ensuite estérifié dans les cellules de la muqueuse par la LRAT (Lecithin : retinol acyltransférase), le RE résultant de cette catalyse est incorporé dans les chylomicrons et absorbé via le système lymphatique (Harrison, 2005). Dans des conditions nutritionnelles normales, la plupart de la vitamine A de l’organisme est stockée dans le foie (essentiellement sous forme de rétinyl ester : RE) pour une part dans les hépatocytes et pour la majorité sous forme de gouttelettes lipidiques dans les cellules étoilées du foie (encore appelées cellules de Ito). De là, en fonction des besoins de l’organisme, elle sera mobilisée vers les tissus cibles (Bellovino et al., 2003). Pour ce faire, le RE est hydrolysé et le rétinol libre est ensuite complexé à la retinol binding protein (RBP4). Approximativement 95 % de la RBP circule dans le plasma sous forme d’un complexe avec la protéine de transport de la thyroxine : la transthyretin ou préalbumine (TTR). Le rétinol constitue le rétinoïde le plus abondant dans le sang (95 % du rétinol sont liés aux protéines vectrices permettant leur transport). Le flux de rétinol libéré par le foie est très finement régulé de manière à maintenir une concentration constante de rétinol dans le plasma (2 μmol/L). Au-delà des besoins immédiats, la vitamine A alimentaire sert à constituer des réserves hépatiques qui seront ensuite utilisées au cours des périodes d’apports insuffisants (Theodosiou et al., 2010). Au niveau de la cellule cible, il semble que la RBP soit reconnue par un récepteur trans-membranaire nommé STRA6, qui prendrait en charge le rétinol en le faisant entrer dans la cellule (Kawaguchi et al., 2007). À l’intérieur de celle-ci, le rétinol peut alors subir un métabolisme non oxydatif, produisant des rétinyl esters, rétinyl-phosphate, 3-déhydrorétinol, ainsi qu’un métabolisme oxydatif donnant du rétinal (aussi appelé rétinaldéhyde) puis de l’AR, métabolite actif de la vitamine A. L’oxydation du rétinol en AR est un processus enzymatique, qui se déroule en deux étapes, et dont le rétinal est le métabolite intermédiaire. La première oxydation est réversible, tandis que la deuxième est irréversible. Notons que des voies cytosoliques et microsomales dans les processus d’oxydation du rétinol en AR ont été décrites. La formation du composé intermédiaire, le rétinal, peut être catalysée par des enzymes cytosoliques ou microsomales appelées rétinol déshydrogénases (RDH) (Gottesman et al., 2001 ; Pares et al., 2008). Ces RDH peuvent ainsi appartenir à la famille des alcool déshydrogénases (ADH), enzymes cytosoliques, ou à la famille des déshydrogénases/réductases à chaînes courtes (SDR), enzymes microsomales (Pares et al., 2008). Le rétinal peut ensuite être converti de manière irréversible en AR par des aldéhydes déshydrogénases (ALDH) cytosoliques (Chen et al., 1994). Par ailleurs, il a également été montré, in vitro, qu’une variété de cytochromes P450 (CYP) étaient impliqués dans l’oxydation microsomale du rétinal en AR (Zhang et al., 2000). Enfin, signalons que la CYP26 permet la dégradation et l’élimination de l’AR tout-trans spécifiquement, et contribue ainsi au contrôle du signal rétinoïde (Petkovich, 2001).

thumbnail Figure 1.

Métabolisme et action cellulaire de la vitamine A.

Les récepteurs nucléaires de l’acide rétinoïque

Le fait que l’AR active des facteurs de transcription nucléaire a été découvert en 1987. Il existe deux types de récepteurs de l’AR (Mangelsdorf, 1994). Le premier type comprend les récepteurs RAR (retinoic acid receptor) qui peuvent lier l’AR tout-trans et l’AR 9-cis. Le deuxième type comprend les RXR (retinoid X receptor) découverts par Mangelsdorf et al. (1990), dont l’affinité est élevée pour l’AR 9-cis, mais plus faible pour l’AR tout-trans (Levin et al., 1992) (Chambon, 1996). Plus récemment, il a été démontré que certains acides gras, dont le DHA (acide docosahexaénoïque C22 : 6 n-3) sont également des ligands du RXR, qu’ils lient avec une affinité comparable à l’acide rétinoïque lui-même (de Urquiza et al., 2000). Pour chacun de ces deux récepteurs (RAR et RXR), trois types de protéines, codées par trois gènes différents, ont été isolées : RARα, β, γ et RXR α, β, γ (Chambon, 1996).

Ces récepteurs appartiennent à une superfamille de récepteurs nucléaires qui sont des protéines transrégulatrices capables de se fixer principalement sous forme d’homodimères de RXR, ou d’hétérodimères RAR-RXR au niveau de site spécifiques de l’ADN, appelés éléments de réponse (RXRE et RARE) et situés en amont du gène cible (occasionnellement dans les introns) (Mangelsdorf et Evans, 1995). Il existe une forte homologie de structure entre les membres de la famille des récepteurs nucléaires, qui comprend les récepteurs de différents ligands hydrophobes tels que les hormones stéroïdes, les hormones thyroïdiennes, les dérivés hydroxylés de la vitamine D, l’acide rétinoïque ou encore les acides gras et eicosanoïdes (Huang et al., 2010). Cependant, certains récepteurs n’ont pas encore à ce jour de ligands connus, ce sont les récepteurs dits orphelins. En présence de leur ligand et en association avec des co-activateurs ou co-represseurs, ces récepteurs régulent positivement ou négativement l’expression de leurs gènes cibles. RAR se lie principalement au RARE sous forme de dimère avec le RXR qui lui agit indépendamment de son ligand. Il semble que le dimère RAR/RXR régule environ 500 gènes (Blomhoff et Blomhoff, 2006).

Notons que RXR joue un rôle central dans la régulation génique puisqu’il est considéré comme le partenaire commun de dimérisation d’autres membres de la superfamille, dont les PPAR (récepteurs des acides gras) (Germain et al., 2006). Ainsi, l’hétérodimérisation du RXR avec les différents membres de la superfamille implique une interaction, voire une compétition, entre les différentes voies de signalisation nucléaires.

Certains auteurs ont montré que l’AR peut également agir selon une voie non génomique. Cette action ultra-rapide participerait à la modulation de la formation des spinules dans la rétine, à la régulation des GAP jonctions et aurait des effets sur les épines dendritiques dans l’hippocampe.

La vitamine A et le cerveau adulte

La voie de signalisation de l’acide rétinoïque dans le cerveau

Au cours du développement, la vitamine A et plus précisément l’acide rétinoïque joue un rôle clé dans la structuration cérébrale, la neurogenèse, l’adressage neuronal, la poussée des neurites. Des études récentes rapportent que les rétinoïdes jouent également un rôle important dans le système nerveux central adulte (Lane et Bailey, 2005 ; Bremner et McCaffery, 2007 ; Tafti et Ghyselinck, 2007) en particulier dans des régions où la plasticité neuronale est très importante, i.e. l’hippocampe, le cortex préfrontal médian ainsi que les régions rétrospléniales. Un ensemble de données montre également l’importance de l’acide rétinoïque dans le fonctionnement du striatum et du noyau accubems. D’autres travaux ont montré que le striatum synthétise l’acide rétinoïque et contient toute la machinerie moléculaire associée à son métabolisme et à son activité.

Transport vers le cerveau

À ce jour, quelques données sont disponibles sur le mode de passage du rétinol à travers la barrière hémato-encéphalique (BHE). Yamagata et al. (1993) ont étudié le transport jusqu’au cerveau d’AR injecté dans la cavité péritonéale. D’autres résultats, obtenus dans des conditions d’apports suffisants en vitamine A chez le rat, ont montré que 90 % de l’AR total du cerveau n’est pas synthétisé localement mais provient du pool circulant dans le plasma (Kurlandsky et al., 1995). Par la suite, il a été montré que l’isomère tout-trans de l’AR est la forme la plus largement transportée du sang au cerveau par rapport aux deux autres isoformes, l’AR 13-cis et l’AR 9-cis (Le Doze et al., 2000). Par ailleurs, la présence d’AR a été mise en évidence au niveau cérébral, chez des rats carencés en vitamine A traités avec de l’AR, l’hippocampe et le cortex contenant les proportions les plus importantes (Werner et Deluca, 2002). L’origine de l’AR dans le cerveau semble donc largement exogène dans des situations d’apports suffisants en vitamine A.

Métabolisme cérébral

Bien que l’apport en AR au niveau cérébral soit majoritairement d’origine exogène, le cerveau adulte possède toute la machinerie nécessaire à la synthèse de l’AR, à son transport et à son action nucléaire (Lane et Bailey, 2005).

L’identification de protéines de liaison des rétinoïdes et des enzymes impliquées dans la biosynthèse de l’AR dans le cerveau adulte plaide en faveur d’un métabolisme cérébral du rétinol. En effet, la présence des protéines de transport CRBP (cellular retinol binding protein) et CRABP (cellular retinoic acid binding protein) (Zetterstrom et al., 1994) (Zetterstrom et al., 1999), des enzymes de conversion ADH1, ADH4 (Martinez et al., 2001) et RALDH (McCaffery et Drager, 1994) a été révélée dans certaines structures du cerveau adulte telles que l’hippocampe et le striatum, structures particulièrement impliquées dans les processus mnésiques.

Outre la mise en évidence des enzymes intervenant dans le métabolisme de la vitamine A, le cerveau adulte est capable de synthétiser l’AR de novo et ce de façon efficace (Dev et al., 1993). La synthèse d’AR a en effet été mise en évidence dans le cerveau de souris adulte et plus particulièrement dans le striatum, où cette synthèse serait plus importante que dans l’hippocampe (McCaffery and Drager, 1994). De plus, l’équipe de Sakai et al. (2004) a montré que l’AR est synthétisé par la RALDH2 au niveau des méninges adjacentes à l’hippocampe. Enfin, la présence de rétinol et surtout des rétinyl esters a pu être mise en évidence dans l’hippocampe de cerveau humain mature (Connor et Sidell, 1997).

Modulation de la plasticité cérébrale

Parmi les nombreux gènes dont l’expression est régulée par l’AR dans le cerveau adulte, il ya ceux codant pour ses propres récepteurs, et ceux codant pour des protéines spécifiques des neurones impliquées dans beaucoup de fonctions du cerveau mature. À titre d’exemples on peut citer : la synaptophysine, le NGF, les récepteurs au N-methyl-D-aspartate (NMDA), le récepteur 2 à la dopamine, la choline acetyltransferase, la neurogranie ou encore la neuromoduline. Enfin, l’acide rétinoïque et ses récepteurs régulent aussi un certain nombre de gènes codant pour des protéines impliquées dans les processus neurodégénératifs telles que l’APP (amyloid protein precursor) ou en encore la protéine tau.

Il est actuellement admis que l’AR joue un rôle dominant dans la préservation des fonctions cérébrales. Ainsi, l’étude des effets du statut en vitamine A, ou en acide rétinoïque, dans le cerveau adulte est de la plus grande importance, et en particulier au cours du vieillissement. En effet, des données récentes ont montré que des modifications du statut en rétinoïdes induisent la mise en place d’altérations dans l’expression des protéines neuronales cibles et en conséquence, affectent le maintien des processus physiologiques dans le cerveau adulte (Malik et al., 2000). Ainsi, des altérations de la plasticité cérébrale et des déficits de mémoire ont été décrits chez l’animal carencé en vitamine A. Il a aussi été démontré que les souris Knockout pour les récepteurs RARβ et RXRβ-RXRγ présentaient une altération de la LTP (potentialisation à long terme, une forme de plasticité synaptique) ainsi que des déficits substantiels des performances mnésiques, mis en évidence dans un test de mémoire spatiale dépendante de l’hippocampe (Chiang et al., 1998 ; Mingaud et al., 2008). La mutation du RARβ avec, soit celle du RXRβ, soit celle du RXRγ, entraîne des déficits de locomotion caractéristiques d’une fonction anormale du striatum et probablement liés à une diminution de l’expression des récepteurs à la dopamine dans les neurones striataux (Krezel et al., 1998 ; Alfos et al., 2001).

L’acide rétinoïque régule aussi l’expression de gènes codant pour des protéines impliquées dans les processus de neurogenèse, telles que les neurotrophines NGF et BDNF, et leurs récepteurs respectifs TrkA et TrkB (Scheibe et Wagner, 1992). Récemment, quelques études se sont intéressées aux effets d’une hypoactivité de la voie des rétinoïdes sur les processus de neurogenèse chez l’adulte, en utilisant la carence nutritionnelle en vitamine A comme modèle d’étude. Ainsi, une augmentation de la prolifération et une diminution de la différenciation ont été observées dans le bulbe olfactif des animaux déficients (Asson-Batres et al., 2003). Une diminution de la survie et de la différenciation neuronale a été mise en évidence dans l’hippocampe, d’animaux carencés en vitamine A. Cependant, un régime enrichi en vitamine A ne permettait pas de rétablir le niveau de neurogenèse chez les souris carencées (Jacobs et al., 2006). Enfin, des travaux récents ont mis en évidence que la carence en vitamine A induit une altération de la neurogenèse hippocampique (diminution de la prolifération cellulaire, survie cellulaire et différenciation neuronale) parallèlement à une diminution de TrkA. Ces effets étaient réversés par l’administration d’AR tout-trans (Bonnet et al., 2008).

Modulation des capacités mnésiques

La carence vitaminique A, induisant un hypoactivité de la voie des rétinoïdes, entraîne chez la souris adulte des déficits cognitifs révélés dans un test de mémoire relationnelle (Etchamendy et al., 2003). De plus, l’administration d’AR à des rats carencés en vitamine A permet de corriger les déficits de mémoire spatiale de référence mesurés dans le labyrinthe aquatique de Morris (Bonnet et al., 2008). D’autres études confortent la relation entre le niveau d’activité de la voie de signalisation des rétinoïdes et les processus cognitifs. Pour exemple, il a été démontré qu’une carence vitaminique A induisait des déficits d’apprentissage et de mémoire spatiale dans un test de labyrinthe radial, et qu’une supplémentation en vitamine A permettait de corriger les déficits observés (Cocco et al., 2002). En revanche, d’autres travaux mettant en œuvre l’isomère 13-cis de l’AR, molécule utilisée sous la dénomination Accutane dans le traitement de l’acnée, ont montré des effets néfastes de cette molécule dans un test de mémoire hippocampo-dépendante chez la souris jeune (Crandall et al., 2004). Ce résultat est à ce jour controversé par l’étude de Ferguson et Berry (2007) qui démontre, au contraire, que le traitement par la forme 13-cis de l’AR est sans effet sur l’apprentissage et la mémoire spatiale chez le rat.

L’ensemble de ces données montre que les situations nutritionnelles ou physiologiques conduisant à un déficit d’activité de la voie de signalisation des rétinoïdes, et en particulier à des modifications de l’expression des récepteurs nucléaires ou de leurs gènes cibles dans le cerveau, conduisent à de considérables dommages neurobiologiques et à des altérations des performances mnésiques.

Vitamine A et vieillissement cérébral

Une forte perturbation du métabolisme de la vitamine A apparaît au cours du vieillissement. Elle peut conduire à des concentrations élevées de cette vitamine dans le foie (van der Loo et al., 2004) alors que dans le même temps la capacité de l’organisme à mobiliser les réserves hépatiques de rétinol et à les utiliser efficacement semble fortement affectée chez l’homme âgé (Azais-Braesco et al., 1995). Il en résulte une diminution de la biodisponibilité cellulaire en acide rétinoïque qui se traduit chez l’animal âgé, dans plusieurs tissus cibles (foie, cerveau) par une baisse d’activité de la voie de signalisation des rétinoïdes (Enderlin et al., 1997 ; Pallet et al., 1997). Cette baisse d’activité des rétinoïdes, dans les tissus cibles, a également été mise en évidence chez l’homme âgé (Feart et al., 2005).

Il est maintenant admis que la baisse d’activité cellulaire de la vitamine A joue un rôle clé dans l’étiologie de déficits mnésiques spécifiques associés au vieillissement et qu’un traitement par l’acide rétinoïque (AR), est à même de restaurer les capacités mnésiques des animaux âgés. Enfin, plus récemment, la démonstration de l’efficacité d’une supplémentation nutritionnelle en vitamine A chez les animaux adultes, permettant à la fois le maintien de l’activité de la voie de signalisation et la prévention de l’apparition de troubles mnésiques spécifiques liés au vieillissement, a été faite (Mingaud et al., 2008). Il est donc aujourd’hui bien admis qu’il existe une relation étroite entre le niveau d’activité cérébrale de la voie d’action des rétinoïdes, l’expression de gènes cibles codant pour des protéines neuronales impliquées dans certains processus de plasticité (Husson et al., 2004), et les performances mnésiques au cours du vieillissement (Mingaud et al., 2008).

L’ensemble de ces données suggèrent qu’une régulation précise de l’expression des gènes contrôlés par les rétinoïdes est fondamentalement importante pour le fonctionnement optimal du cerveau et pour le maintien des performances de mémoire.

Vitamine A et maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) est la démence la plus répandue chez les sujets âgés. C’est une maladie chronique dégénérative caractérisée par la détérioration progressive des fonctions cognitives incluant la mémoire, le jugement, la prise de décision, le langage, l’orientation, etc. Les symptomes cliniques incluent les altérations de plasticité neuronale (e.g. la perte selective des neurones et des synapses) et la formation de plaques séniles extracellulaires constituées de peptides β-amyloïdes (Aβ) ainsi que d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires.

Récemment, des données issues de plusieurs études séparées apportent des arguments en faveur d’un rôle de la voie de signalisation de l’acide rétinoïque dans l’étiologie de la maladie d’Alzheimer. Tout d’abord, Goodman a démontré les liens génétiques entre cette voie de signalisation et la MA, en mettant en évidence que les loci les plus fréquemment trouvés modifiés chez les sujets atteints de la maladie était systèmatiquement situés sur des clusters très proches de gènes codant pour des protéines ayant un rôle majeur dans le métabolisme et la signalisation des rétinoïdes, à savoir : CYP26, RARα, RXRβγ, RXRβ, CRABP-II et RBP par exemple. CYP26 est un cytochrome P450 impliqué dans le catabolisme de l’AR et participant de ce fait au contrôle du niveau d’AR dans les tissus. Une diminution de la concentration de rétinol sérique a, par ailleurs, été révélée chez les patients Alzheimer, ainsi qu’une diminution de l’expression et de l’activité de la retinaldéhyde désydrogénase, enzyme impliquée dans la production de l’AR. Une diminution de la biodisponibilité de l’AR liée à l’âge ou à la dérégulation de gènes codant pour des protéines du métabolisme des rétinoïdes et entraînant des altérations dans l’expression de gènes cibles de ceux-ci, pourrait alors être fortement impliquée dans l’étiologie de la forme tardive (ou sporadique) de la MA (Goodman et Pardee 2003 ; Goodman, 2006).

Les transporteurs de la vitamine A et la MA

L’apolipoprotéine E (ApoE), apolipoprotéine majeure du liquide cerébrospinal, participerait en complément de RBP au transport du rétinol et des rétinyl esters dans le cerveau. L’allèle ε4 de son gène a été identifié comme un facteur de risque de la MA ; il semble favoriser l’agrégation des peptides Aβ. En revanche, un effet protecteur de l’allèle ε2 de l’ApoE, connu comme étant le meilleur transporteur des rétinoïdes, a été trouvé dans plusieurs études. Les niveaux de lipocaline, apolipoprotéine D, un autre transporteur du rétinol dans le système nerveux central sont augmentés dans les neurones de patients atteints de la MA. Une régulation positive de son expression par l’AR a été observée in vitro.

Vitamine A et enchevètrements neurofibrillaires :

Parmi les gènes potentiellement régulés par l’AR, on trouve un gène codant pour la protéine tau encore appelée MAPT pour microtubules-associated-protein tau, et qui est la protéine prépondérante dans la formation des enchevêtrements neurofibrillaires.

Vitamine A et β-amyloïdes (Aβ)

La voie biochimique de synthèse des peptides Aβ, peptides constituants de la plaque sénile, est une voie pathologique appelée voie amyloïdogènique (figure 2). Elle comporte deux séquences de clivages endoprotéolytiques successifs de la protéine APP (Aβ precursor protein) catalysées par deux protéases distinctes les β- et γ-secrétases. La β-secrétase ou β-site cleaving enzyme (BACE) est hautement exprimée dans le cerveau des patients et est localisée sur les sites de production du peptide Aβ. Le clivage de l’APP par la β-secrétase genère des fragments APPβ dans l’espace extracellulaire. La γ-secrétase intervient ensuite pour cliver la partie, issue du précédent clivage qui est demeurée dans la membrane. Cette deuxième étape protéolytique produit le petide Aβ, le composant central des plaques séniles. En condition physiologique, l’APP peut aussi être protéolysée par une voie non amyloïdogènique. Cette autre voie de dégradation de l’APP comporte une étape protéolytique par une α-secrétase, dans la séquence Aβ, empêchant ainsi définitivement la production du peptide Aβ. Cette activité α-secrétase est attribuée aux metalloprotéases ADAM9 et ADAM10.

thumbnail Figure 2.

Acide rétinoïque et processus de dégradation de la protéine précurseur du peptide Aβ.

Il a été montré que l’hypoactivité de la voie de signalisation des rétinoïdes entraîne la formation anormale et le dépôt des petides Aβ (Corcoran et al., 2004). Ceci a en particulier été montré chez des rats carencés en vitamine A. Après consommation pendant 1 an d’une alimentation totalement dépourvue de cette vitamine, les animaux présentaient une hypoactivation de la voie de signalisation de la vitamine A, et avaient développé des dépots β-amyloïdes dans leur cerveau. Des données supplémentaires ont révélé que la carence en vitamine A, génératrice d’une diminution de la biodisponibilité de l’AR, induit une activation de la voie amyloïdogènique dans le cortex des rats, structure connue comme étant la première altérée par la maladie (Husson et al., 2006).

La vitamine A ou ses dérivés, par l’intermédiaire des récepteurs, sont également à même d’inhiber ou destabiliser les agrégats Aβ préformés, prévenant ainsi la formation des plaques (Ono et al., 2004) (Sahin et al., 2005). Il y a de nombreuses données biochimiques qui vont dans le sens de l’implication de la voie de signalisation de la vitamine A dans la formation de Aβ. En effet, comme on le voit sur la figure 2, les étapes clés du processus de formation des peptides amyloïdes sont sous le contrôle de protéines dont l’expresssion a été montrée in vitro, comme étant régulée par l’AR. Ceci comprend : APP, la β-secrétase, les presenilines 1 et 2 (PS1 et PS2), deux protéines du complexe γ-secrétase ainsi que ADAM10. De manière intéressante, une étude in vitro montre qu’un traitement par l’AR augmente l’expression de ADAM10 au niveau protéique, suggérant ainsi que l’AR induit un basculement dans la dégradation de l’APP, en faveur de la voie α-secrétase ou voie dites physiologique.

L’insulin dégrading enzyme (IDE), une mettaloprotéase responsable de la dégradation de l’insuline a été montrée comme jouant un rôle capital dans la dégradation du peptide Aβ à la fois in vitro et in vivo. IDE a été mis en évidence dans le liquide cérébrospinal. Son niveau d’activité, la quantité de ses protéine ou ARNm exprimés, sont diminués dans le cerveau des malades et sont associés à une diminution de la quantité de dépôts Aβ. Ceci suggère que l’augmentation de l’activité IDE pourrait induire une diminution du risque de développer la MA. Or, le promoteur du gène codant pour IDE présente un élément de réponse aux RAR (RARE), zone préférentielle de fixation des récepteurs de l’AR, et la transcription de IDE est régulée positivement par l’AR.

Enfin, des travaux récents laissent supposer que l’AR pourrait être considéré comme un agent thérapeutique potentiel pour le traitement de la MA. L’administration d’AR à des souris transgèniques développant les lésions de types Alzheimer induit, en effet, une importante diminution des dépots amyloïdes et des enchevêtrements neurofibrillaires (Ding et al., 2008).

Conclusion

L’ensemble de ces données suggère qu’une régulation très précise de l’expression des gènes médiée par les rétinoïdes est cruciale pour un fonctionnement cérébral optimal, et apporte des arguments en faveur d’un rôle important de la vitamine A, via ses récepteurs nucléaires dans les multiples processus impliqués dans la formation des plaques séniles.

Dans une perspective de prévention nutritionnelle de la maladie d’Alzheimer, il sera nécessaire de mieux comprendre l’implication de l’hypoactivité de la voie de signalisation des rétinoïdes se mettant en place naturellement au cours du vieillissement, dans la genèse des lésions pathologiques.

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Pour citer cet article : Pallet V, Enderlin V. Vitamine A et vieillissement cérébral. OCL 2011; 18(2) : 68–75. doi : 10.1051/ocl.2011.0375

Liste des figures

thumbnail Figure 1.

Métabolisme et action cellulaire de la vitamine A.

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Acide rétinoïque et processus de dégradation de la protéine précurseur du peptide Aβ.

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