Issue |
OCL
Volume 10, Number 2, Mars-Avril 2003
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Page(s) | 115 - 118 | |
Section | Approche biologique | |
DOI | https://doi.org/10.1051/ocl.2003.0115 | |
Published online | 15 March 2003 |
À la recherche des mécanismes de l’insulino‐résistance
Service d‘Endocrinologie Diabétologie Nutrition, Hôpital E Herriot, Place d‘arsonval, 69003
Lyon
Le concept d’insulino‐résistance a surtout été développé depuis les années 1980, grâce à la description par R De Fronzo de la technique du clamp euglycémique hyperinsulinique, qui permet une quantification de la résistance à l’insuline. Il a ainsi été montré que l’insulino‐résistance était une des caractéristiques du diabète non insulino‐dépendant et de l’obésité. De nombreuses approches ont alors été développées pour mettre en évidence le siège de l’insulino‐résistance. L’utilisation de traceurs du métabolismes du glucose et de la calorimétrie indirecte a permis de différencier, in vivo, le métabolisme hépatique du métabolisme périphérique et, l’oxydation du stockage. Le diabète de type 2 se caractérise ainsi par une augmentation de la production hépatique de glucose à jeun, par une insulino‐résistance périphérique, par un défaut d’inhibition de la lipolyse et par des défauts des voies oxydative et non oxydative du glucose. Le caractère génétique du diabète de type 2 et de l’obésité a fait rechercher le\\les gènes en cause dans l’insulino‐résistance. De nombreuses mutations ont été mises en évidence dans les gènes impliqués dans l’action de l’insuline, mais celles‐ci n’expliquent actuellement que moins de 10 % des diabètes non insulino‐dépendant. Nous avons fait l’hypothèse que les altérations pouvaient porter non pas directement sur les gènes clés de l’action de l’insuline mais sur la régulation, notamment nutritionnelle, de l’expression de ces gènes. En effet, le diabète et l’obésité ont certes une composante génétique mais, ces pathologies ne se révèlent que dans un contexte nutritionnel favorable. Pour tester cette hypothèse, nous avons réalisé, chez des sujets sains, diabétiques de type 2 ou obèses des interventions nutritionnelles (restriction calorique, perfusion de lipides) ou hormonales (perfusion d’insuline) pour déterminer comment était modifiée l’expression des gènes et si des altérations étaient observées dans les états d’insulino‐résistance. Les quantités d’ARNm de différents gènes cibles de l’action de l’insuline ont été mesurées par RT‐PCR quantitative dans des biopsies de muscle et de tissu adipeux prélevées avant et après les différentes interventions. Nous avons ainsi pu montrer l’existence dans le diabète de type 2 d’un défaut spécifique de la régulation de la PI 3 kinase, de l’hexokinase II et de SREBP1c, alors que le défaut de régulation de Glut 4 est retrouvé dans divers états d’insulino‐résistance. Nous étudions actuellement les mécanismes impliqués dans le défaut de régulation de ces gènes (étude des zones régulatrices des promoteurs et voie de signalisation impliquées dans la régulation). Nous recherchons également d’autres gènes dont la régulation pourrait être altérée en utilisant une approche plus large de DNA‐chips. L’insulino‐résistance n’a donc pas encore révélé tous ses secrets et promet encore de belles découvertes.
Abstract
Insulin‐resistance concept has been developed since the eighties after the description by De Fronzo of the euglycemic hyperinsulinemic clamp as a tool to quantify insulin‐resistance. Insulin‐resistance has thus been established in obesity and insulin‐resistance. The use of glucose tracer and indirect calorimetry has allowed distinguishing in vivo, hepatic and peripheral glucose metabolism, oxidation and storage. Type 2 diabetes is thus characterised by an increased hepatic glucose production, by a decreased insulin‐stimulated glucose disposal rate by a defect in insulin lipolysis inhibition. Since obesity and type 2 diabetes are genetic disorders, defect in genes have been searched. Mutations in different genes have been found but it explains at least only 10 % of type 2 diabetes. Our hypothesis has been that defects should not be on key‐gene of insulin action, but on genes involved in nutritional regulation. To test this hypothesis we have realised in controls, type 2 diabetics and obeses, different nutritional (caloric restriction, lipid infusion..) or hormonal (insulin infusion) trials. In these trials we have determined the changes in key gene expression in muscle and adipose tissue biopsies obtained before and after the trials. Specific defects in the regulation of the expression of PI3 kinase, Hexokinase II and SREBP1c were observed in type 2 diabetes, whereas a defect in the regulation of Glut 4 expression was found in different insulin‐resistant states. We are now looking for mechanisms involved in this defect of gene regulation (regulatory area of promotors, signalling pathways...). We are also in search of others genes which regulation could also been altered using the DNA‐chips approach. The story of insulin‐resistance is far from been closed.
Mots clés : résistance à l’insuline / clamp euglycémique hyperinsulinique / obésité / diabète de type 2 / régulation de l’expression des gènes
Key words: insulin‐resistance / euglycemic hyperinsulinic clamp / obesity / type 2 diabetes / gene regulation
© John Libbey Eurotext 2003
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